Bài viết từ ngày 19/3/2020
Link: https://physicsworld.com/a/covid-19-how-physics-is-helping-the-fight-against-the-pandemic/?fbclid=IwAR1zrzNKhraY9cJaG5E9Ybbs1c30XG9rUw1UfQ_5Gxofi6bNTcEHM-iuHYQ
Chủng mới nhất của coronavirus SARS-CoV-2 đã trở thành đại dịch toàn cầu. Trong lúc giới chức y tế và các chính phủ đang nỗ lực, các nhà khoa học cũng cố gắng để hiểu về virus mới này và phát triển vaccine và cách điều trị. Dưới đây là góc nhìn của Jon Cartwright về vai trò của vật lý trong cuộc chiến chống dịch.
Dường như nó bắt nguồn từ một số loại dơi được tìm thấy ở Đông Á và Đông Nam Á. Có khả năng là lợn hoặc một loài động vật khác đã ăn phải những miếng hoa quả mà những con dơi này đánh rơi, rồi bị làm thịt đem bán ở một khu chợ tại Vũ Hán (Trung Quốc), và lây cho tiểu thương ở đây. Nhưng cũng có thể những người đã bị nhiễm từ nơi khác.
Rất nhiều điều mà chúng ta còn chưa biết về loại virus mà hiện tại có tên là SARS-CoV-2 này, và đại dịch COVID-19 do nó gây ra. Điều mà ta đã biết là giới chức Trung Quốc đã cảnh báo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về những ca nhiễm bệnh đầu tiên ở Vũ Hán từ cuối năm ngoái. Chưa đầy hai tuần sau đó đã có người đầu tiên thiệt mạng trong số những người mắc bệnh. Đến cuối tháng 1, 2020, đã có hơn 10.000 ca nhiễm và 200 người thiệt mạng chỉ tiếng riêng tại nước này. Virus nhanh chóng lan ra ngoài biên giới Trung Quốc và WHO đã phải tuyên bố tình trạng khẩn cấp toàn cầu.
Khi bài viết này được xuất bản (19/3/2020), báo cáo của WHO cho thấy đại dịch đã lan ra 166 quốc gia, khu vực và vùng lãnh thổ với hơn 205.000 ca nhiễm bệnh và hơn 8.500 người đã tử vong trên toàn thế giới. Tình trạng “đại dịch toàn cầu” chính thức được ban hành ngày 11/3/2020; nhiều quốc gia đã tiến hành hạn chế tiếp xúc, hạn chế du lịch và các biện pháp cách ly để kiềm chế dịch lây lan. Các lễ hội, sự kiện thể thao và hội nghị đã bị hủy bỏ vì giới chức các nước lo rằng tụ tập đông người sẽ khiến dịch lây lan mạnh hơn. Hiệp hội vật lý Mỹ (American Physical Society) đã hủy bỏ các cuộc gặp mặt tại Denver, Colorado (trong tháng 3) và Wasington DC (tháng 4).
Có những lý do chính đáng để lo ngại về loại virus mới này. Xuyên suốt lịch sử, nhân loại cũng không ít lần phải đối mặt với những căn bệnh mà chẳng biết từ đâu chui ra, lây lan còn nhanh hơn cháy rừng và để lại những con số tử vong kỷ lục trên đường chúng đi qua. Cái Chết Đen của nhiều thế kỷ trước là một ví dụ điển hình. Nhưng kể từ khi y học hiện đại khai sinh, các chủng virus mới dường như đã phủ bóng đen tận thế lên hành tinh này. Đại dịch cúm Tây Ban Nha là minh chứng rõ nhất: khoảng 100 triệu người đã tử vong. Gần đây hơn là HIV: lấy đi mạng sống của khoảng 32 triệu người. Chỉ là vấn đề thời gian trước khi một đại dịch khác toàn cầu ập tới. Và dù các nhà dịch tễ học không hề biết lần này sẽ là loại virus nào, họ vẫn ý thức được rằng nó sẽ rất khác với bất cứ thứ gì từng xảy ra trước đây.
Dù SARS-CoV-2 có phải là đại dịch tiếp theo mà họ lo lắng hay không thì giới dịch tễ học vẫn có thể chắc chắn một điều: căn bệnh này đang lan cực nhanh. Cái Chết Đen từng bao trùm toàn châu Âu, cả một phần châu Á và châu Phi vào giữa thế kỷ 14 chỉ lan đi với tốc độ trung bình là 1,5 km/ngày. Điều này không có gì phải ngạc nhiên vì thời đó vượt đại dương bằng tàu vẫn chưa được tin cậy, và phương tiện vận chuyển nhanh nhất chỉ là ngựa. Virus Zika năm 2015 ở Nam Mỹ đi được trung bình 42 km/ngày, và đến được khu vực đông dân nhất ở Brazil sau quãng đường 634 km. Khi các thành phố đông đúc hơn, nhu cầu đi lại cao hơn và phương tiện di chuyển tân tiến hơ, giới khoa học đang phải đối phó với những đại dịch toàn cầu lây lan nhanh hơn bao giờ hết.
“Ngành sinh vật học cấu trúc ngày nay đủ nhanh để đối phó với bất cứ thứ gì.”
May là các nhà khoa học hiện đang nắm trong tay những công cụ hiệu quả hơn. Sinh vật học cấu trúc – ngành nghiên cứu về cấu trúc và chức năng của các đại phân tử sinh học đã có một bước tiến dài kể từ khi nó được sử dụng lần đầu tiên để điều chế thuốc một cách hợp lý (chứ không phải phương pháp thử-và-sai) 30 năm trước. Vào đầu thập niên 1990, cấu trúc của các virus được lưu tại Protein Data Bank – một kho lưu trữ quốc tế về các cấu trúc của đại phân tử sinh học – chỉ có khoảng vài chục mẫu; nhưng tới giữa thập niên 2010, con số này tăng thêm khoảng 500 mẫu/năm. Các công nghệ hiện đại như tự động hóa và Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh (cryo-electron microscopy: cryo-EM) có thể xác định cấu trúc virus gần như ngay lập tức trong nhiều trường hợp “Ngành sinh vật học cấu trúc ngày nay đủ nhanh để đối phó với bất cứ thứ gì.” Alexander Wlodawer, người đứng đầu phòng thí nghiệm tinh thể học phân tử thuộc Viện nghiên cứu ung thư Mỹ (Frederick, Maryland) nói.
Nhưng liệu nó có đủ nhanh để ngăn chặn một đại dịch toàn cầu?
Tốc độ của vật lý
Các công nghệ phát triển từ vật lý có vai trò rất lớn trong ngành sinh vật học cấu trúc. Phần lớn cấu trúc của đại phân tử sinh học được nghiên cứu bằng tinh thể học tia X. Điều này bắt đầu từ năm 1934, khi John Desmond Bernal và Dorothy Hodgkin ghi nhận trường hợp nhiễu xạ tia X đầu tiên trong phân tử protein đã tinh thể hóa: enzyme pepsin. Công trình của họ được đặt nền móng bởi nhà vật lý Wilhelm Röntgen với phát minh tia X; Max von Laue – người phát hiện ra rằng bước sóng của tia X gần bằng khoảng cách giữa các nguyên tử, tia X sẽ bị nhiễu xạ bởi tinh thể; William Henry và William Lawrence Bragg – những người đã dùng phương pháp nhiễu xạ để phân tích cấu trúc tinh thể. Hodgkin đã đoạt giải Nobel Hóa học năm nhờ công trình xác định cấu trúc của một phân tử hóa sinh quan trọng bằng tia X.
Một phân tử sinh học riêng lẻ cũng khiến tia X bị nhiễu xạ nhưng rất yếu. Cách tinh thể hóa phân tử pepsin mà Bernal và Hodgkin đã dùng hiệu quả vì trong phân tử ba chiều ấy có số lượng đoạn lặp lại cực lớn nên những tín hiệu được khuếch đại nhiều lần, tới khi có thể phát hiện được (ngày đó là những tấm ảnh, còn hiện tại là bằng những máy dò điểm ảnh). Những tín hiệu này không phải là hình ảnh của phân tử, vì không có chất nào khúc xạ một cách đáng kể và tập trung tia X nhiễu xạ. Những tín hiệu này là tổng hòa của tia X nhiễu xạ từ các bộ phận khác nhau của phân tử. Để tách riêng các bộ phận này, các nhà sinh vật học cấu trúc dùng tới một công cụ toán học: phép biến đổi Fourier. Từ các tính toán này, họ sẽ suy ra được từng bộ phận của nguyên tử (ngày nay chủ yếu là dùng máy vi tính).
Để có được những tín hiệu này thì cần có tia X. Ngày nay, nguồn tia X từ Synchrotron – máy gia tốc electron liên tục dạng vòng – rất lý tưởng cho ngành tinh thể học đại phân tử vì tia X sinh ra có năng lượng cao và bước sóng rất ngắn. Theo Wlodawer, lượng dữ liệu mà tia X từ ống anot thông thường phải mất hàng tháng trời để thu thập thì tia X từ máy gia tốc này chỉ mất vài giây.
Những sự phát triển của công nghệ như vậy được sử dụng để điều chế thuốc. Các nhà khoa học sẽ nghiên cứu cấu trúc và chức năng của các phân tử để tìm ra loại thuốc có thể liên kết với virus và ngăn chúng nhân bản. Thuốc chống virus HIV đã đạt được những thành công bước đầu. Để xác định được enzyme protease chủ chốt của HIV vào năm 1985 – nhờ đó có thể tìm được loại thuốc hữu hiệu – ngành tinh thể học cấu trúc đã phải mất bốn năm, và để loại thuốc ức chế virus HIV đầu tiên được cấp phép thì lại mất thêm 6 năm. “Đó có lẽ là một trong những loại thuốc được điều chế nhanh nhất từng được ghi nhận,” Wlodawer, người đóng góp vào nỗ lực quốc tế này cho biết.
Hiện nay, quá trình này có thể nhanh hơn nữa. Bốn năm để có được cấu trúc của enzyme protease trong virus HIV không phải là do những người tham gia nghiên cứu không đủ khả năng hay chất lượng của tia X chưa đạt, mà là do thiếu những mẫu tinh thể có kích thước đáng kể của enzyme này. Các Synchrotron hiện nay và những loại laser không cần electron thế hệ mới có thể trích xuất dữ liệu nhiễu xạ từ tinh thể của phân tử chỉ trong vài femto giây (10^-15 giây) trước khi chúng tan biến. Những công nghệ như tinh thể học nối tiếp để xây dựng để có được một bộ dữ liệu hoàn chỉnh từ các phần dữ liệu rời (không quá nhỏ) của phân tử. Hơn nữa, cả quá trình tinh thể hóa và thu thập dữ liệu hiện đều đã được tự động hóa: các nhà sinh vật học cấu trúc chỉ việc đưa ra các protein đầu vào và tải bộ dữ liệu xuống khi nó đã sẵn sàng.
Việc phân tích SARS-CoV-2 là một ví dụ điển hình của công nghệ này. Vào ngày 5/2/2020, khoảng một tháng sau khi Chính phủ Trung Quốc công bố về sự xuất hiện của virus corona chủng mới, một nhóm nghiên cứu (đứng đầu bởi Zihe Rao và Haitao Yang ở Đại học Công nghệ Thượng Hải) đã tìm ra được cấu trúc của enzyme protease chủ chốt của virus và đưa lên Protein Data Bank (DOI: 10.2210/pdb6lu7/pdb). Họ đã thu được bộ dữ liệu khi dùng tinh thể học tia X từ Cơ sở bức xạ Synchrotron Thượng Hải. “Một thập kỷ trước, quá trình này có thể này có thể mất ít nhất là một năm.” – Wlodawer nói. Cấu trúc này đang giúp các công ty dược phẩm sản xuất những loại thuốc tiềm năng, giống như trường hợp của virus HIV vậy.
The protein pipeline
Dù không tinh thể hóa được phân tử này, chúng ta vẫn còn cơ hội với Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh, một công nghệ tiên phong bởi Jacques Dubochet ở Đại học Lausanne (Thụy Sỹ); Joachim Frank ở Đại học Columbia (New York, US) và Richard Henderson của Phòng thí nghiệm MRC Laboratory về phân tử sinh học ở Đại học Cambridge (Anh). Công trình này đã đem về cho ba người họ giải Nobel Hóa học năm 2017. Trong một thí nghiệm Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh, một dung dịch chứa hợp chất (hoặc phức chất) sinh học cần nghiên cứu sẽ phủ một lớp mỏng lên bàn (hoặc lưới) để tiêu bản. Mẫu được đóng băng cấp tốc bằng etan lỏng, sau đó được chụp bằng kính hiển vi điện tử với lượng electron thấp để giảm thiệt hại của mẫu (do bức xạ) xuống thấp nhất. Vì phân tử hoặc phức chất được chụp ảnh trực tiếp nên không thể tinh thể hóa.
Nhờ công nghệ Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh, Daniel Wrapp, Nianshuang Wang của Đại học Texas (Austin, Mỹ) và các đồng nghiệp có thể cung cấp cấu trúc của protein lớp ngoài của SARS-CoV-2 – được cho là có chức năng giúp virus này bám vào tế bào chủ. Dữ liệu về protein này được công bố trong một bài viết trên tạp chí Science vào ngày 10/2/2020, toàn bộ quá trình chỉ mất 12 ngày (10.1126/science.abb2507). “Nếu không có công nghệ Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh, thì chuyện này sẽ là bất khả khi.”, Jason McLellan (Đại học Texas), một tác giả của bài báo nói.
Cấu trúc vỏ ngoài của protein này dùng để chế tạo vaccine hiệu quả hơn là thuốc. Nếu tế bào chủ tiếp xúc với virus có vỏ ngoài là protein này và rỗng bên trong, thì những tế bào này vẫn có thể giúp cơ thể tạo ra miễn dịch mà không cần tiếp xúc với virus có độc lực nguyên vẹn. Nhà sinh vật học cấu trúc David Stuart tại Đại học Oxford kiêm giám đốc ngành khoa học sự sống của Diamond Light Source – một Synchrotron thế hệ thứ ba – đã dùng cách này để chế tạo một vaccine mới cho bệnh Tay-chân-miệng. Vẫn đang hoành hành ở một phần của châu Phi, Trung Đông và châu Á, virus này thuộc họ virus có ARN mạch đơn vốn gồm cả virus gây bại liệt và HRV (HRV gây ra đa phần các ca cảm lạnh thông thường. “Chỉ trong vài năm qua, chúng tôi đã có thể dùng sinh vật học cấu trúc để hiểu về cơ chế miễn dịch với căn bệnh này. Kiến thức về cấu trúc virus thậm chí còn có thể dùng để tạo ra kháng thể tấn công trực tiếp vào tế bào bị bệnh.”, ông cho biết.
Stuart có được cấu trúc của virus Tay-chân-miệng vào năm 1989 nhờ nguồn bức xạ từ Synchrotron ở Daresbury, Anh (hiện đã không còn nữa). Nó chính là một trong những virus đầu tiên được giải mã cấu trúc tại Protein Data Bank. Chính vì thế, ông biết rõ hơn ai hết rằng công nghệ này đã phát triển nhanh thế nào. “Để có được những cấu trúc đầu tiên đó từng là cả một vấn đề lớn!” Stuart nhớ lại.
Còn nhiều điều chưa biết
Vẫn còn quá sớm để dự đoán chúng ta sẽ mất bao nhiêu thời gian cho việc phát triển thuốc hay vaccine cho SARS-CoV-2. Moderna Therapeutics (một công ty công nghệ sinh học của Mỹ) đã bắt đầu thử nghiệm trên người một loại vaccine; nhưng cho dù có thành công thì vẫn phải mất 18 tháng để có thể sử dụng đại trà. Stephen Cusack – người đứng đầu Phòng thí nghiệm Sinh học phân tử châu Âu (EMBL) ở Grenoble, Pháp – đã mượn cách nói của cựu Bộ trưởng Quốc phòng Mỹ Donald Rumsfeld để nói về loại virus mới này như sau: “kẻ vô danh nhất trong số những kẻ vô danh”. Độ nguy hiểm của nó có thể sánh với những virus “không biết từ đâu chui ra” như: HIV, Zika và chủng corona virus năm 2002 là SARS-CoV. Nhưng Cusack cũng nói rằng chúng ta đã có kiến thức về “những kẻ vô danh đã biết” như đại dịch cúm (đã ba lần gây ra đại dịch kể từ Đại dịch cúm Tây Ban năm 1918). Đợt dịch cúm gần đây nhất là cúm lợn năm 2009 được cho là đã khiến 1/5 dân số thế giới bị nhiễm, với khoảng nửa triệu người chết. Tuy những con số này là rất lớn nhưng không phải là chưa từng thấy. Những con số tương tự xảy ra mỗi năm với cúm mùa – vốn là “kẻ đã được biết rất rõ”, theo cách nói của Cusack.
Dù là một nhà vật lý, nhưng Cusack đã dành rất nhiều thời gian để nghiên cứu về cúm như một nhà sinh vật học cấu trúc, cụ thể là enzyme polymerase – enzyme phụ trách việc phiên mã và nhân bản của nó. Giống như các virus khác, muốn nhân bản được thì virus cúm phải sản xuất ra một đoạn mã để truyền thông tin tới protein của nó: chính là mARN. Những mARN này của virus phải khớp với mARN của tế bào chủ khỏe mạnh mà nó xâm nhập để khiến các tế bào này sản xuất ra nhiều virus hơn. Một số virus có những enzyme của riêng chúng để tổng hợp ra mARN phù hợp với tế bào chủ ngay từ đầu, nhưng virus cúm thì không. Thay vào đó, chúng đánh cắp một đoạn trong mARN của tế bào chủ để làm mồi. Các nhà hóa sinh đã biết về cơ chế này của virus cúm từ rất lâu, nhưng vào năm 2014, nhóm của Cusack đã dùng công nghệ của ngành sinh vật học cấu trúc để hiểu về cơ chế cơ bản của virus ở cấp độ nguyên tử. Trong công trình gần đây nhất của họ (tuy chưa được công bố), những nhà nghiên cứu đã dùng công nghệ Kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh để chụp ảnh nhanh các giai đoạn khác nhau trong quá trình phiên mã toàn bộ enzyme polymerase để dựng lên một đoạn phân về phân tử, nhằm khám phá những điểm yếu của quá trình này mà thuốc có thể nhắm vào. “Nếu có thể ngăn được cơ chế này vận hành, ta có thể ngăn virus nhân bản.” Cusack nói.
Tất cả những công nghệ này cho thấy các nhà sinh vật học cấu trúc đã có các công cụ hiệu quả để đối phó với đại dịch tiếp theo, dù là “kẻ đã biết” hay là “kẻ vô danh”. Dù những công nghệ đã giúp ngăn chặn cái chết đến với phần lớn nhân loại trong các đại dịch ở quá khứ, nhưng vẫn còn câu hỏi mở cần giải đáp. Các nhà khoa học tin rằng họ có thể dự đoán được mức độ lây lan của đại dịch trong thế giới hiện đại, nhưng thời gian cho họ hiện đang rất ít. Hơn nữa, tìm ra một loại thuốc chỉ là bước đầu tiên trong quy trình chế tạo, thử nghiệm độc tính ban đầu và thử nghiệm lâm sàng.
Chưa có gì đảm bảo cho một thành công. Năm 2018, Xofluza là loại thuốc kháng virus cúm đầu tiên được dùng để điều trị tại Japan và Mỹ sau nhiều thập kỷ, được báo chí xưng tụng là “phép màu” khi ngăn được độc lực chết người của virus chỉ trong 24 giờ sau khi bị nhiễm. Một năm sau, Shionogi (công ty Nhật đã phát triển loại thuốc này) phát hiện ra rằng: virus trong cơ thể bệnh nhân không bị giết mà đã nhờ thuốc để đột biến thành một dạng khác có sự sống mạnh hơn. Cùng nghiên cứu với Shionogi, Cusack và các đồng nghiệp đã dùng công nghệ của ngành sinh vật học cấu trúc để chứng minh rằng tuy thuốc không còn gắn chặt được vào virus đã đột biến như trước, nhưng quá trình sinh sản của virus cũng kém hơn. Điều này đặt ra câu hỏi về hiệu quả của thuốc. “Không ai biết loại thuốc này sẽ hết hiệu quả sau bao lâu nữa: có thể là một hay hai năm.” ông nói.
“Virus cúm luôn thông minh hơn con người, nhưng chúng ta đã biết điều đó rồi.” Cusack nói.
